25 марта 1964 года из аэропорта Домодедово впервые вылетел пассажирский самолёт Ту-104 по маршруту Москва – Свердловск (ныне Екатеринбург). До этой даты из аэропорта выполнялись только тренировочные, а также грузовые и почтовые рейсы на самолётах Ту-104 и Ил-18.
В том же 1964 году были открыты рейсы в Новосибирск, Владивосток, Хабаровск, Петропавловск-Камчатский, Ташкент, Фрунзе, Алма-Ату, Ош, Душанбе, Караганду. Регулярные пассажирские рейсы начали выполняться из Домодедово в 1966 году.
Первые 30 лет аэропорт Домодедово обслуживал только внутренние рейсы - в Сибирь, на Дальний Восток, в Среднюю Азию, в Поволжье, на Урал и Кавказ, с 1971 года - в Заполярье. Домодедово — единственный аэропорт страны, откуда летал сверхзвуковой Ту-144.
В 1992 года аэропорту Домодедово был присвоен статус международного.